Odvrátenie zhoršenia pamäti pri schizofrénii
- Podľa najnovších poznatkov sú mutácie génu SETD1A u hlodavcov spojené s deficitom priestorovej pracovnej pamäti, diskonektivitou v synaptickej dynamike kortikálnych neurónov a cieľových „enhancerov“, ktoré regulujú gény zapojené do synaptickej štruktúry a funkcie v ranom živote. Zistilo sa, že tieto génové mutácie existujú u myší aj u ľudí.
V tejto časti
Neuron
Rekapitulácia a odvrátenie zhoršenia pamäti pri schizofrénii
Odvrátenie zhoršenia pamäti pri schizofrénii
Schizofrénia je neuropsychiatrická porucha, ktorá sa prejavuje množstvom pozitívnych, negatívnych a kognitívnych symptómov (prepojenie na https://uatreagila.azurewebsites.net/negative-symptoms-specifics/). Základným rysom ochorenia je kognitívna porucha zahŕňajúca ťažkosti so spracovávaním informácií alebo rozhodovaním, sústredením a poškodenie krátkodobej „pracovnej“ pamäti.1 Tieto príznaky sa objavujú už v ranom detstve, preto je na ne zameraná včasná terapeutická intervencia (prepojenie na https://uatreagila.azurewebsites.net/literature-hashimoto/), ktorej cieľom je zabrániť progresii ochorenia do psychózy.1 V tejto ranej fáze nie je možné ešte schizofréniu diagnostikovať.1 Skutočnou výzvou je preto pochopiť a liečiť schizofréniu v neskorších štádiách v dospelosti.
Štúdie odhalili koreláciu medzi niektorými vzácnymi mutáciami a rozvojom schizofrénie.2, 3 Je známe, že mutácie v géne SETD1A produkujúcom histón metyltransferázy súvisia so zvýšeným rizikom rozvoja ochorenia,4 ale až nedávno vedci využili tieto znalosti na modelovanie ochorenia a preskúmanie jeho molekulárnych mechanizmov vrátane možného terapeutického ovplyvnenia. V štúdii z roku 2019 použili Mukai a kol. z Columbia University dospelé myši nesúce mutáciu SETD1A na odhalenie potenciálnej úlohy faktora SETD1A v neurónových sieťach, ktoré hrajú rolu v utváraní pamäti.5 Ich prístup a kľúčové zistenia sú uvedené nižšie:
Behaviorálne testy preukázali, že strata funkcie SETD1A u dospelých myší spôsobuje deficit pracovnej priestorovej pamäti, ktorý napodobňuje kognitívny fenotyp psychotických porúch.6
Ďalšia analýza záznamov z mozgovej kôry a polí preukázala zmeny v spôsobe vetvenia kortikálnych neurónov a častú diskonektivitu v ich synaptickej dynamike.5 Navyše bola odhalená rola SETD1A vo včasnej neurogenéze v oblasti mozgovej kôry.5
Analýza génovej expresie naznačila, že SETD1A cieli hlavne na enhancery, t. j. oblasti DNA, na ktoré sa môžu viazať proteíny zvyšujúce pravdepodobnosť transkripcie konkrétneho génu.5 Tieto ciele sa nachádzajú prevažne v pyramídových neurónoch kôry a regulujú predovšetkým gény zapojené do synaptickej štruktúry a funkcie v ranom živote.5
Celogenómová analýza odhalila, že ciele SETD1A génu sú evolučne zachované u myší aj ľudí.5 Ďalšie údaje o génovej ontológii naznačujú, že tieto gény sú vysoko exprimované pri schizofrénii, a preto sú silno spojené s neuropsychiatrickou genetickou záťažou.5
Ako možno tieto poznatky previesť do klinických podmienok?
Mukai a kol. sa pokúsili o farmakologické intervencie za použitia známych inhibítorov demetylačných procesov v dráhe Setd1a.5 Boli presvedčení o tom, že demetyláza LSD1 je sľubným antagonistom Setd1a, ktorý pôsobí proti negatívnym účinkom deficitu Setd1a.5
Medzi ich zistenia patrí pozorovaná úplná obnova abnormálneho správania a deficitu vetvenia axónov.5 Tieto výsledky môžu otvoriť nové cesty vo vývoji účinných liekov na schizofréniu.
Niekoľko inhibítorov LSD1 je v raných štádiách klinických štúdií pri malígnych nádoroch.7
Tieto inhibítory by mohli byť potenciálne použité aj na liečbu schizofrénie.7 Na úplné pochopenie úlohy SETD1A u ľudí je potrebných viac štúdií. Tie vedcom umožnia skúmať, ako najlepšie zmierniť nepríjemné kognitívne príznaky, s ktorými sa mnoho ľudí stretáva celý život.
Literatúra
- Hashimoto K. Recent Advances in the Early Intervention in Schizophrenia: Future Direction from Preclinical Findings. Curr Psychiatry Rep. 2019. doi:10.1007/s11920-019-1063-7
- Flint J. Rare genetic variants and schizofrenie. Nat Neurosci. 2016. doi:10.1038/nn.4271
- Fromer M, Pocklington AJ, Kavanagh DH, et al. De novo mutations in schizofrenie implicate synaptic networks. Nature. 2014. doi:10.1038/nature12929
- Singh T, Kurki MI, Curtis D, et al. Rare loss-of-function variants in SETD1A are associated with schizofrenie and developmental disorders. Nat Neurosci. 2016. doi:10.1038/nn.4267
- Mukai J, Cannavò E, Crabtree GW, et al. Recapitulation and reversal of schizofrenie-related phenotypes in Setd1a-deficient mice. Neuron. 2019. doi:10.1101/529701
- Arguello PA, Gogos JA. Genetic and cognitive windows into circuit mechanisms of psychiatric disease. Trends Neurosci. 2012. doi:10.1016/j.tins.2011.11.007
- https://www.genengnews.com/news/schizofrenie-memory-deficits-reversed-in-adult-mice/ [accessed on 18th October 2019]
NOVINKY V LIEČBE SCHIZOFRÉNIENOVINKY V LIEČBE SCHIZOFRÉNIE
Ciele liečby schizofrénie sa líšia podľa fázy ochorenia. Včasná intervencia je u pacientov so schizofréniou kľúčom k priaznivejšej prognóze, pretože dĺžka trvanCiele liečby schizofrénie sa líšia podľa fázy ochorenia. Včasná intervencia je u pacientov so schizofréniou kľúčom k priaznivejšej prognóze, pretože dĺžka trvan
viac…SCHIZOFRÉNIA: NEUROCHEMICKÁ PODSTAT…SCHIZOFRÉNIA: NEUROCHEMICKÁ PODSTAT…
Dopamínová hypotéza schizofrénie vznikla ako teória vychádzajúca z nepriamych dôkazov pochádzajúcich z klinického pozorovania po antipsychotickej liečbe a pokroDopamínová hypotéza schizofrénie vznikla ako teória vychádzajúca z nepriamych dôkazov pochádzajúcich z klinického pozorovania po antipsychotickej liečbe a pokro
viac…