Zdravotníci

Verejnosť

Liečba negatívnych symptómov schizofrénie

  • Negatívne symptómy schizofrénie je potrebné liečiť, pretože ovplyvňujú schopnosť pacienta zvládnuť každodenné činnosti a tiež kvalitu jeho života.
  • Negatívne symptómy opisujú agentúry FDA a EMA ako charakteristiky schizofrénie, ktoré nie sú dostupnou antipsychotickou liečbou adekvátne liečené.
  • Novšia schválená liečba alebo lieky vo vývoji sú možno účinnejšie ako iné antipsychotiká druhej generácie a môžu lepšie pokrývať nesplnenú potrebu, akou sú negatívne symptómy schizofrénie.

V tejto časti

Prečo by sme mali liečiť negatívne symptómy?

Pochopenie vzťahu medzi symptómom zo špecifickej domény schizofrénie a klinickým výsledkom je dôležité, pretože intervencie, ktoré sú zamerané len na psychotické príznaky, často nedokážu zlepšiť fungovanie a kvalitu života. Závažnosť negatívnych symptómov, ktorá ovplyvňuje schopnosť pacienta žiť nezávisle od druhých, vykonávať každodenné činnosti, byť spoločensky aktívny, mať dobré osobné vzťahy a pracovať či študovať, vždy súvisela s horšími funkčnými výsledkami pri schizofrénii.1 – 4 Hoci sa očakávalo, že zavedenie antipsychotík druhej generácie povedie k prelomu v liečbe negatívnych symptómov, pribúdajú dôkazy, ktoré poukazujú na to, že sú primárne účinné proti pozitívnym symptómom schizofrénie a majú len malý vplyv na negatívne symptómy.1

Liečba všetkých negatívnych symptómov je úplne zásadná. Je potrebné odlíšiť primárne a sekundárne negatívne symptómy, ak je to možné, pretože sekundárne negatívne symptómy často reagujú na liečbu príčiny, ktorá ich vyvolala (napr. depresia, pozitívne symptómy, extrapyramídové symptómy), zatiaľ čo primárne negatívne symptómy môžu vyžadovať rôzne možnosti liečby z dôvodu svojho odlišného patofyziologického mechanizmu.5, 6


Cieľ pre vývoj liekov

Vzhľadom na vysokú prevalenciu, perzistenciu, vzťah k funkčnému zhoršeniu a súčasným problémom s liečbou sú negatívne symptómy kľúčovou oblasťou záujmu súčasného a budúceho vývoja liekov.7 Regulačné úrady v Európe aj v USA (Európska agentúra pre lieky [EMA] a Úrad na kontrolu potravín a liekov [FDA]) podporujú negatívne príznaky ako legitímny cieľ pre vývoj liekov.8, 9 Medzinárodné úrady sú jednotné v tom, že tvrdenia o účinnosti v súvislosti s negatívnymi symptómami možno uplatniť len na základe vykonania špeciálne navrhnutých štúdií. Ako sekundárny výsledný parameter je potrebné preukázať aj funkčné zlepšenie.8, 10, 11

Odporúčania pre klinické štúdie s hodnotením negatívnych symptómov8,9,11
Trvanie štúdie• EMA: minimálne 6 mesiacov
• FDA: minimálne 3 mesiace, optimálne aspoň 6 mesiacov
Stav schizofrénie• Stabilný
• Bez exacerbácií 6 mesiacov
Negatívne symptómy• Stabilné a perzistentné
• Trvajúce minimálne 6 mesiacov
• EMA: vyžaduje prevažujúce negatívne symptómy (t. j. vysoký stupeň negatívnych symptómov a žiadne alebo malé pozitívne symptómy)
• FDA: vyžaduje prevažujúce negatívne symptómy (t. j. vysoký stupeň negatívnych symptómov)
Symptómy v ostatných skupinách• Stabilné a neprevažujúce (napr. psychotické symptómy, príznaky depresie a extrapyramídové príznaky)
Dizajn štúdie• V štúdiách s monoterapiou musel komparátor aj hodnotený prípravok už predtým preukázať účinnosť v liečbe pozitívnych symptómov
• Pacienti sú randomizovaní na podávanie skúšaného antipsychotika alebo kontrolného prípravku
Výsledky• Zmiernenie negatívneho symptómu je preukázané ako rozdiel oproti vstupu do štúdie pomocou validovanej škály
• Odporúča sa preukázať funkčné zlepšenie, napr. zlepšenie funkčnej kapacity ako hlavný sekundárny sledovaný parameter
• Podiel pacientov s odpoveďou na liečbu
• Hodnotenie potenciálne zavádzajúcich symptómov (napr. príznakov depresie, extrapyramídových príznakov, pozitívnych symptómov, vedľajších účinkov medikácie) na vylúčenie pseudošpecifického zlepšenia

Klinické štúdie venované negatívnym symptómom

Napriek tomu, že klinické štúdie u pacientov s akútnou exacerbáciou schizofrénie zaznamenali zmiernenie negatívnych príznakov pri antipsychotickej liečbe oproti placebu, k zlepšeniu obvykle došlo v raných štádiách liečby spolu so zlepšením psychotických príznakov. Toto miernenie negatívnych príznakov je preto náročne interpretovateľné, pretože k nemu mohlo dôjsť sekundárne v dôsledku zmiernenia pozitívnych, depresívnych alebo extrapyramídových symptómov.14 Novšia schválená liečba schizofrénie môže byť účinnejšia ako iné antipsychotiká druhej generácie z hľadiska pokrytia potreby riešenia primárnych negatívnych príznakov schizofrénie.

Nedávny systematický prehľad a párová metaanalýza hodnotili účinky 34 antipsychotík u pacientov s negatívnymi príznakmi.13 Všetky štúdie mali negatívne symptómy v kritériách na zaradenie/vylúčenie a primárnym sledovaným parametrom bola priemerná zmena negatívnych symptómov schizofrénie oproti východiskovému stavu meraná pomocou validovanej hodnotiacej škály negatívnych symptómov.

Do analýz bolo zaradených 21 randomizovaných kontrolovaných štúdií (n = 3 451) a bolo zaznamenaných len niekoľko priaznivých výsledkov. U pacientov s nápadnými negatívnymi príznakmi boli olanzapín a kvetiapín v jednotlivých štúdiách lepšie ako risperidón, zavádzajúcim faktorom ale bolo súčasné zlepšenie pozitívnych symptómov a nebola zohľadnená depresia.

U pacientov s prevažujúcimi negatívnymi symptómami bol amisulprid v 4 štúdiách (n = 590) lepší ako placebo, v jednej malej štúdii (n = 35) bol olanzapín lepší ako haloperidol a v jednej štúdii s dobrým dizajnom bol kariprazín lepší ako risperidón (n = 456). Je potrebné poznamenať, že amisulprid, ktorý je schválený na liečbu negatívnych symptómov vo viacerých európskych krajinách, tiež významne viac ovplyvnil príznaky depresie ako placebo, a preto možno len ťažko určiť, či bol účinok liečby daný zmiernením primárnych negatívnych symptómov alebo len zmenou symptómov z inej skupiny (pseudošpecifické zlepšenie).
Štúdie s kariprazínom zahŕňali tzv. run-in fázu, v ktorej sa potvrdilo, že negatívne symptómy boli stabilné a príznaky depresie a pozitívne symptómy boli minimálne. Výsledky preukázali väčšie zmiernenie negatívnych symptómov pri kariprazíne v porovnaní s risperidónom a absenciu vplyvu na príznaky depresie alebo pozitívne symptómy a žiadny rozdiel medzi oboma liekmi vo výskyte extrapyramídových vedľajších účinkov.

Autori celkovo dospeli k záveru, že štúdie venované nápadným negatívnym symptómom boli pravdepodobne skreslené zmiernením sekundárnych negatívnych symptómov a že štúdie zamerané na prevažujúce negatívne symptómy lepšie zhodnotia účinnosť na primárne negatívne symptómy.13


Body na zapamätanie týkajúce sa liečby negatívnych symptómov

Významný rozdiel v zmiernení negatívnych symptómov v prospech kariprazínu oproti risperidónu u stabilizovaných pacientov s prevládajúcimi negatívnymi symptómami spolu s rovnakým účinkom na depresívne a pozitívne symptómy a bez rozdielu v extrapyramídových vedľajších účinkoch naznačuje, že zmiernenie negatívnych symptómov bolo skutočným účinkom liečby kariprazínom a nie sekundárnym výsledkom daným zlepšením ďalších skupín symptómov. Naproti tomu pri amisulpride došlo k paralelnému zmierneniu depresie. Preto nedávna publikácia od Cerveriho a kol. navrhuje pre klinický algoritmus liečby negatívnych symptómov kariprazín ako liečbu prvej línie a amisulprid ako alternatívu v prípadoch zlyhania kariprazínu.14


Liečba negatívnych symptómov mimo farmakoterapie

Vzhľadom na silný vplyv negatívnych príznakov na fungovanie, či už z prierezového alebo longitudinálneho hľadiska,14 je dôležité, aby lekári poznali možnosti psychosociálnych intervencií, ktoré je potrebné použiť v spojení s antipsychotikami v rámci komplexného liečebného plánu. Mali by byť vždy navrhnuté všeobecné intervencie zamerané na zdravý životný štýl, ktorý zahŕňa cvičenie, dostatočný spánok, vyváženú stravu, odvykanie od fajčenia, primeranú konzumáciu alkoholu a účasť na spoločenských podujatiach. Hlavné psychosociálne prístupy k liečbe zahŕňajú trénovanie zručností (napr. tréning sociálnych zručností), psychologické postupy (napr. kognitívno-behaviorálna terapia) a rodinné intervencie (napr. edukácia, riešenie kríz).15

Pri liečbe negatívnych symptómov schizofrénie preukázala nejednoznačnú účinnosť aj opakovaná transkraniálna magnetická stimulácia (rTMS), neinvazívny nástroj na stimuláciu mozgu s dobrou znášanlivosťou a bezpečnosťou. Zatiaľ čo skoršie metaanalýzy podporovali účinnosť rTMS pri negatívnych symptómoch,16 – 20 doteraz najväčšia štúdia nezistila prínos skutočnej oproti simulovanej rTMS.21 Aj napriek týmto rozporuplným výsledkom bude zrejme výskum rTMS a novších metód stimulácie mozgu (napr. transkraniálna stimulácia jednosmerným prúdom, hlboká rTMS) pokračovať vzhľadom na potrebu účinných možností liečby negatívnych symptómov.22

Literatúra

  1. Rabinowitz, J., Berardo, C. G., Bugarski-Kirola, D. & Marder, S. Association of prominent positive and prominent negative symptoms and functional health, well-being, healthcare-related quality of life and family burden: A CATIE analysis. Schizophr. Res. 150, 339–342 (2013).
  2. Alonso, J. et al. Health-related quality of life (HRQL) and continuous antipsychotic treatment: 3-year results from the schizofrenie health outcomes (SOHO) study. Value Heal. 12, 536–543 (2009).
  3. Harvey, P. D. et al. Functional impairment in people with schizofrenie: Focus on employability and eligibility for disability compensation. Schizophr. Res. 140, 1–8 (2012).
  4. Rabinowitz, J. et al. Negative symptoms in schizofrenie – the remarkable impact of inclusion definitions in clinical trials and their consequences. Schizophr. Res. 150, 334–338 (2013).
  5. Galderisi, S., Mucci, A., Buchanan, R. W. & Arango, C. Negative symptoms of schizofrenie: new developments and unanswered research questions. The Lancet Psychiatry 5, 664–677 (2018).
  6. Buchanan, R. W. Persistent Negative Symptoms in Schizophrenia: An Overview. Schizophr. Bull. 33, 1013–1022 (2007).
  7. Möller, H. J. & Czobor, P. Pharmacological treatment of negative symptoms in schizofrenie. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 265, 567–578 (2015).
  8. Laughren, T. & Levin, R. Food and Drug Administration perspective on negative symptoms in schizofrenie as a target for a drug treatment claim. Schizophr. Bull. 32, 220–222 (2005).
  9. European Medicines Agency. Guideline on clinical investigation of medicinal products, including depot preparation in the treatment of schizofrenie. (2012).
  10. Marder, S. R., Daniel, D. G., Alphs, L., Awad, A. G. & Keefe, R. S. E. Methodological issues in negative symptom trials. Schizophr. Bull. 37, 250–254 (2011).
  11. Marder, S. R. et al. Issues and perspectives in designing clinical trials for negative symptoms in schizofrenie. Schizophr. Res. 150, 328–333 (2013).
  12. Leucht, S. et al. Sixty years of placebo-controlled antipsychotic drug trials in acute schizofrenie: Systematic review, Bayesian meta-analysis, and meta-regression of efficacy predictors. Am. J. Psychiatry 174, 927–942 (2017).
  13. Krause, M. et al. Antipsychotic drugs for patients with schizofrenie and predominant or prominent negative symptoms: a systematic review and meta-analysis. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 268, 625–639 (2018).
  14. Cerveri, G., Gesi, C. & Mencacci, C. Pharmacological treatment of negative symptoms in schizofrenie: update and proposal of a clinical algorithm. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 15, 1525–1535 (2019).
  15. Mueser, K. T., Deavers, F., Penn, D. L. & Casssisi, J. E. Psychosocial treatments for schizofrenie. Annu. Rev. Clin. Psychol. 9, 465–497 (2013).
  16. Aleman, A. et al. Treatment of negative symptoms: Where do we stand, and where do we go? Schizophr. Res. 186, 55–62 (2016).
  17. Shi, C., Yu, X., Cheung, E. F. C., Shum, D. H. K. & Chan, R. C. K. Revisiting the therapeutic effect of rTMS on negative symptoms in schizofrenie: A meta-analysis. Psychiatry Res. 215, 505–513 (2014).
  18. Dlabač-de Lange, J. J., Knegtering, R. & Aleman, A. Repetitive transcranial magnetic stimulation for negative symptoms of schizofrenie: Review and meta-analysis. J. Clin. Psychiatry 71, 411–418 (2010).
  19. Freitas, C., Fregni, F. & Pascual-Leone, A. Meta-analysis of the effects of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) on negative and positive symptoms in schizofrenie. Schizophr. Res. 108, 11–24 (2009).
  20. Prikryl, R. & Kucerova, H. P. Can repetitive transcranial magnetic stimulation be considered effective treatment option for negative symptoms of schizofrenie? J. ECT 29, 67–74 (2013).
  21. Wobrock, T. et al. Left prefrontal high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation for the treatment of schizofrenie with predominant negative symptoms: A sham-controlled, randomized multicenter trial. Biol. Psychiatry 77, 979–988 (2015).
  22. Remington, G. et al. Treating Negative Symptoms in Schizophrenia: an Update. Curr. Treat. Options Psychiatry 3, 133–150 (2016).
  23. Reagila SmPC

Neuropsychiatric Disease and Treatment

Pharmacological treatment of negative symptoms in schizofrenie: update and proposal of a clinical algorithm.
Cerveri G1, Gesi C2, Mencacci C2.
Neuropsychiatr Dis Treat. 2019 Jun 5; 15:1525-1535.
„Preto môžeme navrhnúť užívanie kariprazínu ako farmakoterapie prvej voľby pri schizofrénii s prevažujúcimi negatívnymi symptómami.“

Lancet

Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizofrenie: a randomised, double-blind, controlled trial.
Németh G, Laszlovszky I, Czobor P, Szalai E, Szatmári B, Harsányi J, Barabássy A, Debelle M, Durgam S, Bitter I, Marder S, Fleischhacker WW
Lancet 2017; 389(10074):1103-1113.
„Pretože kariprazín bol pri liečbe prevažujúcich negatívnych symptómov lepší ako iné antipsychotiká druhej generácie, môže byť liečba ním prínosom pre pacientov, u ktorých došlo k zmierneniu pozitívnych symptómov, ale naďalej majú pri užívaní antipsychotika iného ako kariprazín zneschopňujúce negatívne symptómy.“
Login to Unlock

AKO LIEK REAGILA PÔSOBÍ?AKO NÁŠ LIEK PÔSOBÍ?

Kariprazín má vysokú afinitu k dopamínovým D3 a D2 receptorom a tiež k sérotonínovým 5 HT2B a 5 HT1A receViac informácií o mechanizme účinku

viac…
Login to Unlock

LIEK REAGILA KOMPENZUJE NEGATÍVNE S…NÁŠ LIEK PRI LIEČBE NEGATÍVNYCH SYM…

Negatívne symptómy schizofrénie sa objavujú buď ako primárne symptómy, ktoré sú súčasťou príčinnej patofyNegatívne symptómy schizofrénie sa objavujú buď ako primárne symptómy, ktoré sú súčasťou príčinnej patofyziológie schizofrénie, alebo ako sekundárne symptómy sp

viac…
Showing 0 result(s).
Please log in to see 0 more result(s).