Atypické antipsychotiká musia byť u pacientov so schizofréniou účinné počas celého priebehu ochorenia. Keď u pacienta dôjde počas relapsu k akútnej exacerbácii psychotických symptómov, hrozí riziko škodlivých účinkov, ktoré môžu narušiť integritu mozgu a zhoršiť dlhodobé výsledky.^4 – 6 Pokračujúca profylaktická antipsychotická liečba znižuje u pacientov so schizofréniou riziko relapsu približne o 70 %,⁷ čo dokazuje, prečo je nedodržiavanie liečby považované za najdôležitejší faktor súvisiaci s relapsom.⁸ Vynechanie medikácie čo i len na 1 až 10 dní je spojené so zvýšeným rizikom hospitalizácie,⁹ čo potvrdzuje, že k exacerbácii a relapsu môže bez pôsobenia antipsychotík dôjsť rýchlo.
 

Dlhodobá liečba kariprazínom bola hodnotená v jednej klinickej štúdii prevencie relapsov u pacientov so schizofréniou. V tejto medzinárodnej multicentrickej randomizovanej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 s paralelnými skupinami a flexibilnou a fixnou dávkou boli pacienti s akútnymi príznakmi schizofrénie stabilizovaní 20 týždňov pri liečbe kariprazínom 3 – 9 mg/deň za otvorených podmienok (aj keď je nakoniec schválená dávka 1,5 – 6 mg/deň). Vhodní pacienti boli randomizovaní (1 : 1) na podávanie placeba (n = 99) alebo kariprazínu (n = 101) za dvojito zaslepených podmienok, kedy dostávali rovnakú dávku kariprazínu ako počas fázy stabilizácie. Dvojito zaslepená fáza trvala až 72 týždňov a skončila pre všetkých pacientov s aktívnou účasťou, keď posledný randomizovaný pacient dokončil 26 týždňov liečby alebo pri predčasnom ukončení (vrátane relapsu).¹
 

Literatúra: Durgam, S. et al. Long-term cariprazine treatment for the prevention of relapse in patients with schizofrenie: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Schizophr. Res. 176, 264–271 (2016)¹ (Graphic elaboration from text data)

Primárnym sledovaným parametrom bol čas do prvého relapsu počas dvojito zaslepenej liečby. Relaps bol definovaný ako splnenie ktoréhokoľvek z nasledujúcich klinických kritérií alebo kritérií hodnotiacich škál:¹

CGI-S = škála Clinical Global Impressions-Improvement, PANSS = Škála pozitívnych a negatívnych symptómov (Positive and Negative Syndrome Scale).

Počas dvojito zaslepenej liečby bol čas do relapsu významne dlhší pri kariprazíne než pri placebe (HR = 0,45 [95 % interval spoľahlivosti 0,28 – 0,73], p = 0,001). Kritériá relapsu splnilo len 24,8 % pacientov liečených kariprazínom v porovnaní so 47,5 % pacientov s placebom, z čoho vychádza počet pacientov, ktorých je nutné liečiť (number needed to treat), 5¹. Liečba kariprazínom v dávkach v rámci tohto rozmedzia (t. j. 3 – 6 mg/deň) bola tiež spojená s významným predĺžením času do relapsu v porovnaní s príslušnou skupinou s placebom (t. j. účastníci, ktorí boli stabilizovaní na kariprazíne 3 – 6 mg/deň počas otvorenej fázy, p = 0,026, HR [95 % CI] = 0,49 [0,25 – 0,93])³.

Literatúra: Adapted from Correll, C. U., Jain, R. & Meyers, J. E. Relationship between the timing of relapse and plasma drug levels following discontinuation of cariprazine treatment in patients with schizofrenie: indirect comparison with other second-generation antipsychotics after treatment discontinuation. Neuropsychiatr. Dis Treat 15, 2537–2550 (2019)³.

Dlhodobým cieľom liečby schizofrénie je dlhodobá remisia ako prevencia relapsu. Pretrvávajúca remisia je u pacientov so schizofréniou zásadná koncepcia liečebnej odpovede, ktorá zdôrazňuje stabilitu symptómov počas dlhého obdobia. Pracovná skupina pre remisiu pri schizofrénii (Remission in Schizophrenia Working Group, RSWG) vytvorila operačné kritériá remisie tvorené symptomatickou a časovou zložkou. Symptomatická zložka vyžaduje, aby mali pacienti skóre zodpovedajúce miernej alebo nižšej závažnosti (≤ 3) na 8 jednotlivých položkách PANSS, a časová zložka vyžaduje, aby boli symptomatické kritériá splnené aspoň na 6 mesiacov. Dôležité je, že táto definícia remisie používa absolútny prah závažnosti symptómov, nie mieru zlepšenia oproti vstupnému skóre.²

Symptomatická remisia bola pre analýzy definovaná ako skóre ≤ 3 (mierne) pri nasledujúcich 8 položkách PANSS: manierizmus a pózerstvo (G5), neobvyklý obsah myšlienok (G9), otupený afekt (N1), sociálne stiahnutie (N4), nedostatok spontánnosti (N6), bludy (P1), koncepčná dezorganizácia (P2), a halucinatórne správanie (P3). Pretrvávajúca remisia znamená splnenie kritérií remisie pri súčasnej a všetkých predchádzajúcich návštevách v dvojito zaslepenej fáze alebo počas ≥ 6 po sebe nasledujúcich mesiacov. Strata remisie bola definovaná u pacientov, ktorí už nespĺňali kritériá remisie alebo ktorí vysadili liečbu z dôvodu relapsu.²

Počas dvojito zaslepenej liečby bol čas do straty pretrvávajúcej remisie významne dlhší (p = 0,0020) pri kariprazíne ako pri placebe (pomer rizík = 0,51). Až do záverečnej návštevy pretrvávala remisia u 60,5 % pacientov liečených kariprazínom a u 34,9 % pacientov s placebom (pomer šancí [OR] = 2,85, p = 0,0012, počet, ktorý je nutné liečiť [NNT] = 4). Kritériá symptomatickej remisie spĺňalo pri všetkých návštevách ≥ 6 po sebe nasledujúcich mesiacov tesne pred záverečnou návštevou alebo pri nej v dvojito zaslepenej fáze takmer dvakrát toľko pacientov liečených kariprazínom (39,6 %) než placebom (21,2 %) (OR = 2,44, p = 0,0057, NNT = 6). Pretrvávajúca remisia trvajúca akýkoľvek čas ≥ 6 po sebe nasledujúcich mesiacov bola zachovaná u väčšieho počtu pacientov liečených kariprazínom (41,6 %) než placebom (27,3 %) (OR = 1,90, p = 0,0379, NNT = 7).²

Literatúra: Adapted from Correll, C. U. et al. Long-term remission with cariprazine treatment in patients with schizofrenie: A post hoc analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled, relapse prevention trial. J. Clin. Psychiatry 80, 18m12495 (2019)².

Literatúra: Adapted from Correll, C. U. et al. Long-term remission with cariprazine treatment in patients with schizofrenie: A post hoc analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled, relapse prevention trial. J. Clin. Psychiatry 80, 18m12495 (2019)².

Kariprazín a jeho aktívne metabolity majú polčas 1 až 3 týždne, teda výrazne dlhší ako akékoľvek iné perorálne antipsychotikum (7 – 91 hodín).³ Z pacientov, ktorí boli po liečbe kariprazínom za otvorených podmienok presunutí na placebo, došlo k relapsu počas prvých 4 týždňov dvojito zaslepenej liečby v štúdii prevencie relapsov len v 5 % v porovnaní s 8 – 34 % pacientov v štúdii prevencie relapsov s inými perorálnymi antipsychotikami. Okrem toho sa Kaplan-Meierove krivky pri liekoch a placebe oddelili v prípade kariprazínu za 6 – 7 týždňov po randomizácii, zatiaľ čo k oddialeniu kriviek pri ostatných antipsychotikách došlo skôr (za 1 – 4 týždne). To platilo aj v odporúčanom dávkovacom rozmedzí 3 – 6 mg/deň: čas do oddialenia kriviek lieku a placeba nastal u týchto pacientov dokonca ešte neskôr (za 8,3 týždňa).³

Spoločne tieto výsledky naznačujú, že reziduálny terapeutický účinok pretrváva aj po vysadení kariprazínu. To je klinicky relevantné, pretože kariprazín si zachováva terapeutickú hladinu a naďalej vykazuje účinnosť, aj keď pacienti nepravidelne vynechajú niekoľko dávok lieku.³