S cieľom riešiť širokospektrálnu liečbu schizofrénie pomocou klinického stagingového rámca zahŕňalo satelitné sympózium, podporované spoločnosťami Gedeon Richter a Recordati, na 29. výročnom stretnutí Európskej psychiatrickej asociácie tri prezentácie o terapeutických potrebách a úvahách o raných, stredných a neskorých štádiách poruchy.
Profesorka Agata Szulc, vedúca katedry psychiatrie na Lekárskej univerzite vo Varšave, predsedala stretnutiu, na ktorom sa diskutovalo aj o úlohe kariprazínu, parciálneho agonistu1 receptora D3/D2, v rôznych štádiách schizofrénie.
Sympózium sa začalo prednáškou profesora Stephena Stahla, hosťujúceho profesora psychiatrie na Kalifornskej univerzite, ktorý sa venoval včasnej liečbe schizofrénie z čisto farmakologického hľadiska vysvetlením mechanizmu účinku parciálnych agonistov dopamínu a toho, ako môžu zmierniť rôzne symptómy, ktoré pacienti pociťujú pri prvej epizóde.
Úloha parciálnych agonistov dopamínu na začiatku psychózy
Pred ponorením sa do terapeutického mechanizmu parciálnych agonistov dopamínových receptorov D3 a D2 na liečbu rôznych symptómov schizofrénie začal profesor Stahl svoju prednášku poskytnutím prehľadu rôznych agonistov. Pomocou dúhy ako metafory ukázal, kde sa nachádzajú agonisty, parciálne agonisty, antagonisty a inverzné agonisty, ako aj to, ako pôsobia na receptory.2 Stručne povedané, agonisty sú ako prirodzene sa vyskytujúce neurotransmitery – keď sa uvoľnia, naviažu sa na receptor a iniciujú signálnu kaskádu, ktorá vedie k bunkovej odpovedi.2 Naproti tomu sú antagonisty zlúčeniny, ktoré sa viažu na receptor, aby inhibovali odozvu.2 Potom existujú parciálne agonisty, ktoré sú niečo medzi, nie sú úplné agonisty ani úplné antagonisty – niekedy iniciujú, niekedy inhibujú odpoveď v závislosti od obsadenia receptora.2 Dôležité však je, že receptory majú aj takzvanú konštitutívnu aktivitu, čo znamená, že sú trochu „zapnuté“, aj keď sa v blízkosti nenachádza žiadna zlúčenina.2 Lieky, ktoré sú schopné inhibovať túto konštitučnú aktivitu, sa nazývajú inverzné agonisty.2 Profesor Stahl napokon ukázal, kde na spektre leží aripiprazol, brexpiprazol a kariprazín, čo sú tri antipsychotické lieky s parciálnym agonizmom, a na ktoré receptory pôsobia.2
Prechádzajúc k prvej epizóde schizofrénie, profesor Stahl vysvetlil, že psychóza je definovaná dysreguláciou dopaminergného systému v mozgu, kde sú pozitívne symptómy spôsobené zvýšenými hladinami a negatívne symptómy zníženými hladinami dopamínu.2 Pri farmakologickej liečbe týchto symptómov sa predpokladá, že blokáda D2 v nucleus accumbens zmierňuje pozitívne symptómy2 a blokáda D3 vo ventrálnej tegmentálnej oblasti, ktorá vedie k zvýšeniu uvoľňovania dopamínu v prefrontálnom kortexe, rieši negatívne symptómy3. Dôležité je, že v súčasnosti iba jeden liek – kariprazín má vyššiu afinitu k D3 receptorom ako dopamín, zdôraznil profesor Stahl.4
Pri pohľade na súhrnné údaje z krátkodobých štúdií kariprazínu zameraných na pacientov so schizofréniou trvajúcou menej ako päť rokov bola skutočne zrejmá výhoda kariprazínu v porovnaní s placebom v celkovom skóre škály pozitívnych a negatívnych symptómov (PANSS) aj v skóre Marderových pozitívnych a negatívnych faktorov.5, 6, 7
Nakoniec profesor Stahl vysvetlil, ako rôzne vedľajšie účinky súvisia s rôznymi aktivitami receptorov a že blokáda D2 je vo všeobecnosti spojená s motorickými problémami, ako sú extrapyramídové symptómy.4 Ukázal tiež, že kariprazín je spojený s nízkym rizikom prírastku hmotnosti8 a sedácie.9
Kľúčové posolstvá prednášky boli, že pri schizofrénii pozitívne symptómy súvisia s hyperaktivitou dopaminergného systému v corpus striatum a negatívne symptómy s hypoaktivitou v prefrontálnom kortexe.2 Blokovaním D2 receptorov je možné riešiť pozitívnu symptomatológiu, bude to však sprevádzané niekoľkými motorickými vedľajšími účinkami2, pričom liečba negatívnych symptómov je spojená s modifikáciou D3 receptorov.3 Na záver profesor Stahl naznačil, že čiastočné agonisty, ako je kariprazín, môžu byť dobrou voľbou pri liečbe pacientov s prvou epizódou, pretože pôsobia na receptory D3 aj D2 s nízkym zaťažením vedľajšími účinkami, čím sa zvyšuje kompliancia a prevencia relapsu.
Kariprazín a tri R: relaps, remisia a rekonvalescencia
Počas druhej prednášky sympózia profesor Stefan Leucht, vedúci Sekcie medicíny založenej na dôkazoch v psychiatrii a psychoterapii na Technickej univerzite v Mníchove, diskutoval o úlohe kariprazínu pri relapse, remisii a rekonvalescencii – takzvaných troch R.
Profesor Leucht začal s relapsom a zdôraznil dôležitosť prevencie relapsu, pretože relaps je spojený s niekoľkými nežiaducimi dlhodobými výsledkami, ako sú väčšie využívanie zdrojov zdravotnej starostlivosti9, progresívny pokles mozgových funkcií10 a zníženie odpovede na liečbu.11 V skutočnosti skupinová štúdia so 130 pacienti ukázala, že incidencia 50 % miery odpovede pri druhej epizóde bola oveľa nižšia ako pri prvej epizóde.12 Najlepším spôsobom, ako zabrániť relapsu, je zostať na liekoch, čo bolo podporené metaanalýzou naznačujúcou, že výskyt relapsu po 7 – 12 mesiacoch bol 24 % u pacientov užívajúcich antipsychotické lieky, zatiaľ čo u pacientov užívajúcich placebo dosiahlo toto číslo hodnotu 61 %.13 Potvrdila to aj štúdia udržiavania účinku kariprazínu14, kde bol čas do relapsu významne dlhší v skupine s kariprazínom než v skupine s placebom, pričom celkový relaps sa vyskytol u 21,6 % pacientov liečených kariprazínom a 49 % pacientov liečených placebom.1 Dôležité je, že u pacientov liečených kariprazínom došlo k relapsu v priemere 6 – 7 týždňov po ukončení liečby, zatiaľ čo pre iné antipsychotické lieky to boli len 1 – 4 týždne, čo naznačuje, že kariprazín chráni pacientov pred relapsom na dlhšie obdobie.15
V druhej časti prednášky sa prof. Leucht zaoberal konceptom remisie, ktorý definoval ako stav, keď sú pacienti bez symptómov.16 Zdôraznil tiež, že ide o niečo iné ako odpoveď, ktorá je skôr o zlepšení symptómov, nie nevyhnutne ich úplná absencia.16 Takisto spomenul, že pri schizofrénii existuje veľa rôznych hraničných hodnôt na definovanie odpovede (niektorí môžu považovať už 20 % zníženie PANSS za odpoveď, zatiaľ čo iní len 50 %), čo je v rozpore s veľkou depresívnou poruchou, kde existujú jasné kritériá pre oba pojmy.17 Potom porovnal aspoň 20 % (minimálne lepšie) až aspoň 50 % (oveľa lepšie) zníženie priemerného skóre PANSS pomocou škály celkového klinického zlepšenia (CGI).17 Pred prechodom na posledné R, rekonvalescenciu, predstavil prácu Andreasena et al., ktorí poskytli kritérium remisie na základe symptómov schizofrénie (DSM-IV) a položiek PANSS.18 Podľa tohto kritéria je pacient v remisii vtedy, ak je všetkých osem symptómov miernych a trvajú najmenej 6 mesiacov18, a ukázalo sa, že viac ako 50 % akútnych pacientov môže skutočne dosiahnuť tento stav po 12 mesiacoch19. Prof. Leucht tiež ukázal post-hoc analýzy z dlhodobej štúdie prevencie relapsu kariprazínu a uviedol, že užívanie kariprazínu bolo spojené s výrazne dlhšou trvalou remisiou, vyššou mierou remisie a zvýšenou pravdepodobnosťou udržania remisie počas viac ako 6 po sebe nasledujúcich mesiacov v porovnaní s placebom.20
Pokiaľ ide o posledné R, rekonvalescenciu, prof. Leucht povedal, že ide o dôležitý a dlhodobý cieľ, keďže nezahŕňa len remisiu symptómov, ale aj funkčnú a/alebo sociálnu remisiu, t. j. mať prácu, byť nezávislý atď.16 Napriek tomu tiež poznamenal, že schizofrénia môže prebiehať rôzne – nie u každého sa rozvinú chronické symptómy, preto existuje nádej pre pacientov, že nakoniec budú môcť žiť zmysluplný život.21, 22 Keď sa pozrieme na čísla, v metaanalýze s veľmi prísnymi kritériami rekonvalescencie (žiadny relaps aspoň 2 po sebe nasledujúce roky) sa zistilo, že 13,5 % pacientov môže dosiahnuť rekonvalescenciu.23 Prof. Leucht tiež dodal, že meranie rekonvalescencie v klinických štúdiách nie je také jednoduché (vzhľadom na to, že ide o dlhodobý cieľ), hoci meranie sociálneho fungovania alebo kvality života môže vrhnúť svetlo na schopnosť lieku podporovať rekonvalescenciu.24 Prof. Leucht napokon ukázal, že liečba akútne chorých pacientov kariprazínom je spojená s výrazným zvýšením funkčnosti počas stabilizačnej fázy, čo naznačuje, že kariprazín môže byť celkovo dobrou voľbou na prevenciu relapsu a podporu remisie, prípadne rekonvalescencie.14, 25
Hľadanie svetla v noci: liečba schizofrénie v neskorom štádiu
V záverečnej prednáške sympózia sa prof. Peter Falkai, profesor a predseda na mníchovskej univerzite Ludwig-Maximilians-University, zameral na to, ako riešiť potreby pacientov v neskorších štádiách schizofrénie. Svoju prednášku začal tam, kde prof. Leucht skončil – rekonvalescencia, pričom zdôraznil, že u mnohých pacientov dochádza k takzvanej zhoršenej rekonvalescencii v dôsledku reziduálnych symptómov, akými sú kognitívna dysfunkcia alebo negatívne symptómy26, ktoré je potrebné adekvátne riešiť.
Potom prezentoval štúdiu kariprazínu pri negatívnych symptómoch, kde sa kariprazín porovnával s risperidónom v dvojito zaslepenej štúdii a od 14. týždňa preukázal superioritu oproti risperidónu pri zmierňovaní negatívnych symptómov.27 Dôležité je, že kariprazín bol lepší nielen pri liečbe negatívnych symptómov, ale aj z hľadiska zlepšenia fungovania, ako ukazujú výsledky škály osobnej a sociálnej výkonnosti (PSP).27
Prof. Falkai tiež zdôraznil, že každý jeden relaps je spojený so zhoršením priebehu ochorenia a zvyšuje šancu nielen na pomalšiu rekonvalescenciu, ale aj na zvýšenú frekvenciu reziduálnych symptómov.14, 28 Prezentoval aj údaje zo štúdie udržiavania účinku kariprazínu na ilustráciu schopnosti kariprazínu zabrániť relapsu a zlepšiť remisiu.14
Napokon profesor Falkai ukázal údaje o klinickej účinnosti kariprazínu pri liečbe kognitívnych symptómov na základe post-hoc analýz skóre PANSS v rôznych štúdiách.29, 30 Zdôraznil, že hoci neexistujú štúdie s kariprazínom, ktoré by špecificky hodnotili kognitívne funkcie, výsledky týchto analýz sú pomerne sľubné a naznačujú, že pri kariprazíne dochádza k výrazne väčšiemu zlepšeniu kognitívnych funkcií v porovnaní s placebom alebo risperidónom.29, 30
Na konci prednášky prof. Falkai ukázal rámec modelu klinického stagingu, ktorý vyvinul McGorry so svojimi kolegami, a opísal intervencie pre posledné štádium31. Zdôraznil, že cieľom liečby schizofrénie je dnes rekonvalescencia, čo zahŕňa nielen liečbu psychotických symptómov, ale aj iných znakov, ako sú negatívne symptómy a kognitívne dysfunkcie, ako aj zlepšenie odolnosti a zníženie internalizovanej stigmy. Uzavrel to tak, že prispôsobením liečby potrebám pacientov a štádiu poruchy to máme šancu dosiahnuť.
KÓD 300021/R48. Predložené organizácii AIFA 20. 07. 2021
