Antipsychotiká sú základným kameňom liečby schizofrénie. Od 50. rokov 20. storočia, kedy bol objavený chlórpromazín, viedol vývoj týchto liekov k schváleniu viac ako 30 antipsychotík. Aj keď sa profil afinity týchto liekov značne líši, všetky antipsychotiká vykazujú v terapeutických dávkach značnú väzbu na dopamínové D2 receptory – táto väzba je základom ich terapeutickej účinnosti.¹

Profil klinickej účinnosti typických antipsychotík zrejme závisí od vysokej afinity a plného antagonistického účinku na D2 receptoroch. Vzhľadom na väzobný profil tohto receptora sú typické antipsychotiká účinné pri liečbe pozitívnych symptómov schizofrénie, ale nedokážu zmierniť negatívne symptómy a zhoršenie kognitívnych funkcií, ktoré sú tiež spojené so schizofréniou. Terapeutické dávky týchto liekov takisto vyvolávajú často extrapyramídové príznaky (EPS), čo je nežiaduci účinok vyvolaný antagonistickým pôsobením na dopamínové receptory v nigrostriatálnej dráhe.²

Podobne ako typické antipsychotiká pôsobia atypické antipsychotiká ako antagonisty na D2 receptoroch, aj keď sú spojené s nižším výskytom EPS a viažu sa na pestrú škálu typov neuroreceptorov.² Napríklad niektoré z týchto liekov majú vysokú afinitu k sérotonínovým 5-HT2A receptorom v porovnaní s blokádou dopamínových D2 a D3 receptorov.¹

Typické a atypické antipsychotiká pôsobia ako plné antagonisty D2 receptorov, aj keď majú značne rozdielnu afinitu. Široká škála príznakov spojených so schizofréniou je pravdepodobne výsledkom kombinácie nadmernej a zníženej aktivity dopaminergných dráh. Okrem toho, antagonistické pôsobenie na dopaminergných dráhach, ktoré nie sú tak silno zapojené do patofyziológie schizofrénie, ako je nigrostriatálna alebo tuberoinfundibulárna dráha, môže viesť k závažným nežiaducim účinkom ako EPS a hyperprolaktinémia a k zhoršeniu negatívnych a kognitívnych symptómov. Vzhľadom na tieto komplikácie môže liek, ktorý dokáže ovplyvniť neurotransmisiu dopamínu za rôznych fyziologických podmienok rôznymi spôsobmi, ponúknuť výhody z hľadiska účinnosti a bezpečnosti oproti aktuálne dostupným antipsychotikám.² Parciálne agonisty – antipsychotiká ako aripiprazol, brexpiprazol a kariprazín, ktoré pôsobia prostredníctvom parciálneho agonizmu na dopamínových D2 a D3 receptoroch, predstavujú tretiu generáciu antipsychotík.¹

Parciálne agonisty môžu pôsobiť buď ako funkčné agonisty, alebo ako funkčné antagonisty v závislosti od hladiny plného agonistu (t. j. endogénneho neurotransmitera) v okolitom prostredí. V porovnaní s plnými agonistami majú nižšiu vnútornú aktivitu. Ak nie je prítomný plný agonista, môže sa parciálny agonista naviazať na receptor a vyvolať odpoveď, čím vykazuje funkčný agonistický účinok. Ak je však plný agonista prítomný, znižuje väzba parciálneho agonistu na receptor odpoveď na agonistu, čím vykazuje funkčný antagonistický účinok.^2, 3

Literatúra: Upraveno podle Lieberman, J. A. Dopamine partial agonists: A new class of antipsychotic. CNS Drugs 18, 251–267 (2004)²; Lambert, D. G. Drugs and receptors. Contin. Educ. Anaesthesia, Crit. Care Pain 4, 181–184 (2004)³.

Parciálny agonizmus na D2 receptoroch teda ponúka atraktívnu možnosť liečby symptómov schizofrénie. Parciálny agonista má pôsobiť ako funkčný antagonista na mezolimbickej dráhe, kde nadmerná aktivita dopamínu údajne vyvoláva pozitívne symptómy, zatiaľ čo v mezokortikálnej dráhe, kde je zrejme znížená aktivita dopamínu spojená s negatívnymi symptómami a zhoršením kognitívnych funkcií, má parciálny agonista pôsobiť ako funkčný agonista. Okrem toho môže parciálny agonista tiež predísť blokáde dopamínových dráh spojených s EPS a zvýšenou hladinou prolaktínu.²

Aby bylo dosaženo klinické odpovědi, je obecně potřebná 50% obsazenost dopaminových D₂ receptorů, zatímco obsazenost nad 85 % vede ke zvýšenému riziku EPS a dalších nežádoucích vedlejších účinků. To znamená, že existuje terapeutické okno mezi 60% a 80% obsazeností dopaminových D2 receptorů, které odpovídá vysoké pravděpodobnosti klinické odpovědi při nízkém riziku EPS. Výjimku z tohoto zobecnění prokázaly pouze clozapin a parciální agonisté dopaminových receptorů.¹

Clozapin vede v klinice k nižší obsazenosti striatálních dopaminových D₂ receptorů (~40 %), z čehož lze odvodit něco o jeho mechanismu účinku a bezpečnostním profilu. Naopak aripiprazol a kariprazin obsadí v terapeutických dávkách vyšší podíl (80 % nebo více) D₂ receptorů. Proto antipsychotika, která jsou parciální agonisté, potřebují k dosažení klinického účinku vyšší obsazenost dopaminových D₂ receptorů než dopaminoví antagonisté. To může být dáno tím, že parciální agonisté mají na D2 receptorech nižší vnitřní aktivitu než dopamin, což vede k funkčnímu antagonismu. To se nakonec podobá chování antagonistů v terapeutických dávkách.¹

Literatúra: Upraveno podle Kaar, S. J., Natesan, S., McCutcheon, R. & Howes, O. D. Antipsychotics: Mechanisms underlying clinical response and side-effects and novel treatment approaches based on pathophysiology. Neuropharmacology (2019)¹

Je však veľmi náročné opísať vnútornú aktivitu kvantitatívne, pretože medzi podmienkami vykonania testov je veľká variabilita. Navyše platí, že meranie in vitro neodráža presne podmienky in vivo, pretože uvedené receptory tu nie sú izolované, ale vstupujú do interakcií s mnohými ďalšími receptormi a transdukčnými proteínmi.⁶

Všetky antipsychotiká sa môžu viazať na dopamínové D2 receptory, ale niektoré z týchto liekov tiež vykazujú afinitu k dopamínovým D1 a D3 receptorom. Vo všeobecnosti je klinicky relevantná väzba na dopamínové receptory závislá od ich relatívnej sily na týchto receptoroch v porovnaní s endogénnym dopamínom (napríklad keď má antipsychotikum nižšiu väzobnú afinitu ako dopamín, pravdepodobne nebude vykazovať účinnosť). Pokiaľ ide o aktivitu D1 a D3 receptorov, klinický význam tiež závisí od relatívnej sily väzby na tieto receptory v porovnaní s väzobnou silou na D2 receptory. Napríklad ak má liek nižšiu afinitu k D1 alebo D3 receptorom ako k D2 receptorom, potom bude účinok na D2 receptoroch pravdepodobne prevažovať nad účinkom na D2 alebo D3 receptoroch.¹¹

Viaceré antipsychotiká majú afinitu k D3 receptorom rovnakú ako k D2 receptorom a všeobecne nižšia je afinita samotného dopamínu k D3 receptorom. Druhá z uvedených skutočností naznačuje, že okrem liekov s najsilnejšou väzbou na D3 receptory možno v oblastiach mozgu bohatých na dopamín očakávať len minimálnu alebo nulovú obsadenosť D3 receptorov. Inými slovami, aby bola afinita lieku k D3 receptorom klinicky relevantná, musí mať túto afinitu vyššiu ako samotný dopamín. Preto jedinými liekmi, ktoré môžu dosahovať klinicky relevantné miery obsadenosti D3 receptorov pri dávkach používaných pri psychózach, sú lieky s preferenciou D3 receptorov – kariprazín a možno aj blonanserín (antipsychotikum, ktoré je na trhu v Japonsku).¹² Znížené vyplavovanie dopamínu v limbickej oblasti je hypoteticky spojené s anhedóniou, stavmi depresie, s motiváciou a potešením. Výsledky na zvieracích modeloch túto myšlienku podporujú a poukazujú na to, že pôsobenie na D3 receptoroch zlepšuje kognitívne funkcie, náladu a motiváciu. Klinické výsledky tiež naznačujú zvýšenú účinnosť na negatívne symptómy schizofrénie pri kariprazíne.¹²

Literatúra: Upraveno podle Stahl, S. M. Drugs for psychosis and mood: Unique actions at D3, D2, and D1 dopamine receptor subtypes. CNS Spectr. 22, 375–384 (2017)¹²

Okrem D2 a D3 receptorov môžu mať významné účinky aj ostatné dopamínové receptory. Napríklad D1 receptory zrejme hrajú rolu pri pozornosti, pracovnej pamäti a výkonných funkciách. Teoreticky lieky, ktoré blokujú alebo nadmerne stimulujú D1 receptory, by mohli navodzovať dysreguláciu týchto receptorov, čo by mohlo hypoteticky viesť ku kognitívnej dysfunkcii. Kognitívna dysfunkcia je jednoznačne nechceným účinkom látok blokujúcich D1 receptory, predovšetkým u pacientov s poruchami charakterizovanými kognitívnou dysfunkciou, ako je schizofrénia alebo bipolárna porucha. Obsadenosť dopamínových D1 receptorov sa medzi antipsychotikami pri klinických dávkach veľmi líši, napr. obsadenosť je 0 % pri haloperidole, ~25 % pri risperidóne a až ~60 % pri klozapíne.¹ Niektoré lieky majú afinitu k D1 dopamínovým receptorom, ktorá sa blíži ich afinite k D2 receptorom a je väčšia ako afinita dopamínu k D1 receptorom (ktorá je relatívne nízka), čo svedčí pre potenciálne klinicky relevantnú obsadenosť D1 receptorov pri terapeutických dávkach.¹² Niektoré lieky, ktoré by mohli vykazovať klinicky relevantnú blokádu D1 receptorov, tiež v rôznej miere blokujú muskarínové cholinergné a histamínové receptory, čo teoreticky zvyšuje ich potenciál liečiť kognitívnu dysfunkciu. Či má antagonistické pôsobenie na D1 receptor potenciálny prínos, je potrebné ešte preukázať.¹²

Literatúra: Upraveno podle Cools, R. & D’Esposito, M. Inverted-U-shaped dopamine actions on human working memory and cognitive control. Biol. Psychiatry 69, e113-125 (2011)¹³.

D4 receptory sa nachádzajú v podobných oblastiach mozgu ako D2 receptory, ale skôr v nižších koncentráciách. Klozapín je jedinečný vďaka svojej afinite k D4 receptorom, ktorá je relatívne vyššia ako jeho afinita k D2 receptorom. Ako taký by mal pri klinicky účinných dávkach obsadiť vyšší podiel dopamínových D4 receptorov ako iné antipsychotiká. V praxi ale dodnes selektívne antagonisty dopamínových D4 receptorov nevykázali antipsychotickú účinnosť.¹ Účinky D5 receptorov nie sú navyše dobre známe.