Pochopenie vzťahu medzi symptómom zo špecifickej domény schizofrénie a klinickým výsledkom je dôležité, pretože intervencie, ktoré sú zamerané len na psychotické príznaky, často nedokážu zlepšiť fungovanie a kvalitu života. Závažnosť negatívnych symptómov, ktorá ovplyvňuje schopnosť pacienta žiť nezávisle od druhých, vykonávať každodenné činnosti, byť spoločensky aktívny, mať dobré osobné vzťahy a pracovať či študovať, vždy súvisela s horšími funkčnými výsledkami pri schizofrénii.^1 – 4 Hoci sa očakávalo, že zavedenie antipsychotík druhej generácie povedie k prelomu v liečbe negatívnych symptómov, pribúdajú dôkazy, ktoré poukazujú na to, že sú primárne účinné proti pozitívnym symptómom schizofrénie a majú len malý vplyv na negatívne symptómy.¹

Liečba všetkých negatívnych symptómov je úplne zásadná. Je potrebné odlíšiť primárne a sekundárne negatívne symptómy, ak je to možné, pretože sekundárne negatívne symptómy často reagujú na liečbu príčiny, ktorá ich vyvolala (napr. depresia, pozitívne symptómy, extrapyramídové symptómy), zatiaľ čo primárne negatívne symptómy môžu vyžadovať rôzne možnosti liečby z dôvodu svojho odlišného patofyziologického mechanizmu.^5, 6

Vzhľadom na vysokú prevalenciu, perzistenciu, vzťah k funkčnému zhoršeniu a súčasným problémom s liečbou sú negatívne symptómy kľúčovou oblasťou záujmu súčasného a budúceho vývoja liekov.⁷ Regulačné úrady v Európe aj v USA (Európska agentúra pre lieky [EMA] a Úrad na kontrolu potravín a liekov [FDA]) podporujú negatívne príznaky ako legitímny cieľ pre vývoj liekov.^8, 9 Medzinárodné úrady sú jednotné v tom, že tvrdenia o účinnosti v súvislosti s negatívnymi symptómami možno uplatniť len na základe vykonania špeciálne navrhnutých štúdií. Ako sekundárny výsledný parameter je potrebné preukázať aj funkčné zlepšenie.^8, 10, 11

Napriek tomu, že klinické štúdie u pacientov s akútnou exacerbáciou schizofrénie zaznamenali zmiernenie negatívnych príznakov pri antipsychotickej liečbe oproti placebu, k zlepšeniu obvykle došlo v raných štádiách liečby spolu so zlepšením psychotických príznakov. Toto miernenie negatívnych príznakov je preto náročne interpretovateľné, pretože k nemu mohlo dôjsť sekundárne v dôsledku zmiernenia pozitívnych, depresívnych alebo extrapyramídových symptómov.¹⁴ Novšia schválená liečba schizofrénie môže byť účinnejšia ako iné antipsychotiká druhej generácie z hľadiska pokrytia potreby riešenia primárnych negatívnych príznakov schizofrénie.

Nedávny systematický prehľad a párová metaanalýza hodnotili účinky 34 antipsychotík u pacientov s negatívnymi príznakmi.¹³ Všetky štúdie mali negatívne symptómy v kritériách na zaradenie/vylúčenie a primárnym sledovaným parametrom bola priemerná zmena negatívnych symptómov schizofrénie oproti východiskovému stavu meraná pomocou validovanej hodnotiacej škály negatívnych symptómov.

Do analýz bolo zaradených 21 randomizovaných kontrolovaných štúdií (n = 3 451) a bolo zaznamenaných len niekoľko priaznivých výsledkov. U pacientov s nápadnými negatívnymi príznakmi boli olanzapín a kvetiapín v jednotlivých štúdiách lepšie ako risperidón, zavádzajúcim faktorom ale bolo súčasné zlepšenie pozitívnych symptómov a nebola zohľadnená depresia.

U pacientov s prevažujúcimi negatívnymi symptómami bol amisulprid v 4 štúdiách (n = 590) lepší ako placebo, v jednej malej štúdii (n = 35) bol olanzapín lepší ako haloperidol a v jednej štúdii s dobrým dizajnom bol kariprazín lepší ako risperidón (n = 456). Je potrebné poznamenať, že amisulprid, ktorý je schválený na liečbu negatívnych symptómov vo viacerých európskych krajinách, tiež významne viac ovplyvnil príznaky depresie ako placebo, a preto možno len ťažko určiť, či bol účinok liečby daný zmiernením primárnych negatívnych symptómov alebo len zmenou symptómov z inej skupiny (pseudošpecifické zlepšenie).
Štúdie s kariprazínom zahŕňali tzv. run-in fázu, v ktorej sa potvrdilo, že negatívne symptómy boli stabilné a príznaky depresie a pozitívne symptómy boli minimálne. Výsledky preukázali väčšie zmiernenie negatívnych symptómov pri kariprazíne v porovnaní s risperidónom a absenciu vplyvu na príznaky depresie alebo pozitívne symptómy a žiadny rozdiel medzi oboma liekmi vo výskyte extrapyramídových vedľajších účinkov.

Autori celkovo dospeli k záveru, že štúdie venované nápadným negatívnym symptómom boli pravdepodobne skreslené zmiernením sekundárnych negatívnych symptómov a že štúdie zamerané na prevažujúce negatívne symptómy lepšie zhodnotia účinnosť na primárne negatívne symptómy.¹³

Významný rozdiel v zmiernení negatívnych symptómov v prospech kariprazínu oproti risperidónu u stabilizovaných pacientov s prevládajúcimi negatívnymi symptómami spolu s rovnakým účinkom na depresívne a pozitívne symptómy a bez rozdielu v extrapyramídových vedľajších účinkoch naznačuje, že zmiernenie negatívnych symptómov bolo skutočným účinkom liečby kariprazínom a nie sekundárnym výsledkom daným zlepšením ďalších skupín symptómov. Naproti tomu pri amisulpride došlo k paralelnému zmierneniu depresie. Preto nedávna publikácia od Cerveriho a kol. navrhuje pre klinický algoritmus liečby negatívnych symptómov kariprazín ako liečbu prvej línie a amisulprid ako alternatívu v prípadoch zlyhania kariprazínu.¹⁴

Vzhľadom na silný vplyv negatívnych príznakov na fungovanie, či už z prierezového alebo longitudinálneho hľadiska,¹⁴ je dôležité, aby lekári poznali možnosti psychosociálnych intervencií, ktoré je potrebné použiť v spojení s antipsychotikami v rámci komplexného liečebného plánu. Mali by byť vždy navrhnuté všeobecné intervencie zamerané na zdravý životný štýl, ktorý zahŕňa cvičenie, dostatočný spánok, vyváženú stravu, odvykanie od fajčenia, primeranú konzumáciu alkoholu a účasť na spoločenských podujatiach. Hlavné psychosociálne prístupy k liečbe zahŕňajú trénovanie zručností (napr. tréning sociálnych zručností), psychologické postupy (napr. kognitívno-behaviorálna terapia) a rodinné intervencie (napr. edukácia, riešenie kríz).¹⁵

Pri liečbe negatívnych symptómov schizofrénie preukázala nejednoznačnú účinnosť aj opakovaná transkraniálna magnetická stimulácia (rTMS), neinvazívny nástroj na stimuláciu mozgu s dobrou znášanlivosťou a bezpečnosťou. Zatiaľ čo skoršie metaanalýzy podporovali účinnosť rTMS pri negatívnych symptómoch,^16 – 20 doteraz najväčšia štúdia nezistila prínos skutočnej oproti simulovanej rTMS.²¹ Aj napriek týmto rozporuplným výsledkom bude zrejme výskum rTMS a novších metód stimulácie mozgu (napr. transkraniálna stimulácia jednosmerným prúdom, hlboká rTMS) pokračovať vzhľadom na potrebu účinných možností liečby negatívnych symptómov.²²