V tejto metaanalýze autorov Takeuchi et al. sa skúmalo, aké by mali byť optimálne dávky antipsychotík (AP) v akútnej fáze schizofrénie na základe zistení o minimálnej účinnej dávke (MED). MED je definovaná ako „najnižšia dávka, ktorá sa významne líši od placeba z hľadiska účinnosti“. MED je „užitočná pri klinickom rozhodovaní, pretože slúži ako odrazový mostík pre počiatočnú dávku a ako referenčná hodnota pre zvýšené dávkovanie“. Cieľom tejto štúdie bolo „použiť koncept MED pri skúmaní rovnováhy medzi vyššími dávkami, účinnosťou a bezpečnosťou antipsychotík pri akútnej schizofrénii“.
Na identifikáciu MED pre každé AP sa použila nedávna metaanalýza odpovede na dávku a predchádzajúci systematický prehľad. Dva kroky na určenie MED pre každé AP v systematickom prehľade boli nasledovné:
- „Identifikácia dvojito zaslepených placebom kontrolovaných randomizovaných štúdií zahŕňajúcich monoterapiu antipsychotikami s fixnou dávkou u dospelých pacientov počas akútnej fázy schizofrénie alebo schizoafektívnej poruchy.
- Definovanie MED ako dávky, ktorá bola významne lepšia ako placebo pre primárny výsledok aspoň v jednej identifikovanej štúdii (MED podľa primárnych kritérií = MED1) alebo aspoň v dvoch identifikovaných štúdiách (ale ak bola dávka lepšia len v jednej identifikovanej štúdii, použila sa nasledujúca vyššia dávka, ktorá bola lepšia v inej štúdii) (MED podľa konzervatívnejších sekundárnych kritérií = MED2)“.
Tabuľka 1: MED1 a MED2 antipsychotík v perorálnej forme identifikované v predchádzajúcom systematickom prehľade a nedávnej metaanalýze dávka-odpoveď (prevzaté z článku):
Takeuchi a jeho kolegovia vo svojom článku uvádzajú, že kritériá spôsobilosti splnilo 5 618 pacientov z 26 štúdií. Do metaanalýzy bolo zahrnutých celkovo 27 porovnaní, keďže jedna štúdia porovnávala MED 2 antipsychotík s ich vyššími dávkami. Hodnotené štúdie boli krátkodobé (4 – 16 týždňov). Súčasná metaanalýza priniesla tri hlavné zistenia:
- Efektívnosť (t. j. prerušenie štúdie z dôvodu nedostatočnej účinnosti) a účinnosť (t. j. zníženie celkových a pozitívnych symptómov) – dvojnásobné aj trojnásobné MED boli lepšie ako MED
- Vedľajšie účinky – MED bola lepšia ako dvojnásobné a trojnásobné MED
- Hoci veľkosť vzorky v skupine s trojnásobnou MED bola menšia ako v skupine s dvojnásobnou MED, pri trojnásobnej MED boli efektívnosť, účinnosť a počet vedľajších účinkov väčšie ako pri dvojnásobnej MED.
V štúdii sa ukázalo, že „veľkosť účinku efektívnosti (t. j. prerušenie štúdie z dôvodu nedostatočnej účinnosti) a účinnosti (t. j. celkové zníženie symptómov) antipsychotika v porovnaní s MED bola väčšia pri trojnásobnej MED (1,44 a 0,17, v uvedenom poradí) ako pri dvojnásobnej MED (1,24 a 0,08, v uvedenom poradí). Autori uznávajú, že niektoré antipsychotiká neboli zahrnuté v skupine s trojnásobnou MED, ale v skupine s dvojnásobnou MED áno (a naopak), „čo naznačuje, že účinnosť antipsychotika sa zvyšuje spôsobom závislým od dávky“.
Tieto zistenia naznačujú, že lekári môžu u pacientov s akútnou schizofréniou dávkovať AP na dvojnásobnú alebo trojnásobnú MED. Dvojnásobné a trojnásobné MED AP zahrnuté v metaanalýze sú schválené úradmi ako licencované dávky na základe zistení štúdií s fixnou dávkou a sú v medzinárodne odporúčanom rozsahu dávok.
Autori varujú, že „súčasné zistenia nemožno považovať za dôkaz, že by lekári mali zvýšiť dávku antipsychotík, ak pacient nereaguje na MED. Dodávajú, že nedávna metaanalýza randomizovaných kontrolovaných štúdií (RCT) nepreukázala „žiadny významný rozdiel v účinnosti medzi zvyšovaním a udržiavaním dávky antipsychotík u pacientov, ktorí nereagovali na počiatočnú dávku“.
Autori tvrdia, že ide o prvú metaanalýzu, ktorá analyzuje vzťah medzi dávkou antipsychotík a rôznymi špecifickými vedľajšími účinkami. Ich zistenia dokazujú, že extrapyramídové symptómy, somnolencia a tráviace symptómy sa vyskytujú v závislosti od dávky, pretože dvojnásobná MED bola horšia ako MED z hľadiska parkinsonizmu a hnačky, zatiaľ čo trojnásobná MED bola horšia z hľadiska akatízie, somnolencie a vracania.
Článok navrhuje interpretovať výsledky súčasnej metaanalýzy opatrne, pretože v štúdii bolo niekoľko obmedzení, z ktorých niektoré sú uvedené nižšie:
- Keďže existujú rozdiely vo farmakologických profiloch antipsychotík, nie je známe, či je kombinovanie výsledkov medzi antipsychotikami optimálnou stratégiou, ktorá sa má použiť. Medzi výsledkami efektívnosti/účinnosti zahrnutých štúdií sa však nezistili žiadne významné heterogénnosti.
- Niektoré lieky neboli zahrnuté do štúdie, pretože MED týchto liekov neboli dostupné alebo žiadne štúdie nespĺňali kritériá vhodnosti a bola dostupná iba jedna štúdia pre každé z nasledujúcich antipsychotík: kariprazín, klozapín, haloperidol, kvetiapín a sertindol.
- Zistenia nemožno použiť na iné ochorenia ako chronickú schizofréniu (napr. na prvú epizódu schizofrénie alebo schizofréniu rezistentnú na liečbu) a dlhodobo pôsobiace injekčné AP.
Bez ohľadu na obmedzenia metaanalýzy, Takeuchi a jeho kolegovia tvrdia, že zistenia ukázali, že efektívnosť, účinnosť a niektoré vedľajšie účinky antipsychotík sa zvyšujú v závislosti od dávky. To naznačuje, že lekári môžu pri akútnej schizofrénii dávkovať antipsychotiká na dvojnásobok alebo trojnásobok MED, ale vedľajšie účinky by sa mali pozorne sledovať.
Kód: 300021/R45. Predložené organizácii AIFA, dátum: xx/xx/xxxx
