REAGILA a negatívne symptómy

Liek REAGILA kompenzuje negatívne symptómy schizofrénie

Kariprazín je účinnejší pri kompenzácii negatívnych symptómov než risperidón³
Celkovú účinnosť kariprazínu na negatívne symptómy možno prisúdiť zmierneniu naprieč jednotlivými symptómami⁴
Kariprazín má potenciál zmeniť klinickú prax, pretože ponúka terapeutickú možnosť pre pacientov s prevažujúcimi negatívnymi symptómami schizofrénie³

V tejto časti

Ťažkosti s primárnymi negatívnymi symptómami

Negatívne symptómy schizofrénie sa objavujú buď ako primárne symptómy, ktoré sú súčasťou príčinnej patofyziológie schizofrénie, alebo ako sekundárne symptómy spojené s inými faktormi alebo spôsobené inými faktormi, ako sú pozitívne symptómy, afektívne symptómy alebo vedľajšie účinky medikácie.⁵ Sekundárne negatívne symptómy často reagujú na liečbu prvotnej príčiny – napr. negatívne symptómy spojené s pozitívnymi symptómami sa môžu značne zmierniť v dôsledku zmiernenia pozitívnych symptómov.² Na druhej strane sú primárne negatívne symptómy vo všeobecnosti považované za príznaky, ktoré nereagujú na liečbu antipsychotikami alebo inými liekmi.³

Účinnosť kariprazínu na negatívne symptómy

Cariprazine Versus Risperidone for the Treatment of Persistent and Predominant Negative Symptoms^3,25 (Eudra CT number: 2012-005485-36)

Pretrvávajúce a prevažujúce negatívne symptómy boli hodnotené v jednej medzinárodnej celoeurópskej multicentrickej randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii fázy 3b s aktívnym referenčným komparátorom, paralelnými skupinami a fixnou/flexibilnou dávkou na dospelých stabilizovaných pacientoch s prevažujúcimi negatívnymi symptómami schizofrénie. Štúdia mala prospektívny dizajn, aby vyhovovala odporúčaniam úradov EMA a FDA pre štúdie hodnotiace negatívne symptómy.^6, 7

Ako aktívna kontrola bol použitý risperidón, atypické antipsychotikum s preukázanou účinnosťou pri liečbe schizofrénie. Ako cieľová dávka risperidónu boli zvolené 4 mg/deň, čo zodpovedá obvyklej dennej dávke u pacientov so stabilizovanou schizofréniou, ktorá minimalizuje výskyt extrapyramídových symptómov.⁸ Risperidón bol zvolený ako zástupca druhej generácie antipsychotík na základe nasledujúcich dôvodov: podľa veľkej metaanalýzy sú pri liečbe negatívnych symptómov účinnejšie štyri antipsychotiká druhej generácie (olanzapín, risperidón, amisulprid a klozapín) než antipsychotiká prvej generácie, ale žiadne z nich nepreukázalo vyššiu účinnosť ako iné z nich.⁹ Voľba ktoréhokoľvek z týchto liekov ako aktívneho komparátora v štúdii hodnotiacej negatívne symptómy by teda bola odôvodnenou možnosťou. Nakoniec bol vybraný risperidón, pretože klozapín sa nepodáva v prvej línii liečby¹⁰ a olanzapín by mohol potenciálne viesť k odslepeniu štúdie kvôli svojmu profilu nežiaducich účinkov (predovšetkým nárastu telesnej hmotnosti).¹¹ Amisulprid sa používa v dvoch rôznych dávkovacích rozmedziach, podľa toho, či je potrebné kompenzovať pozitívne (cieľová dávka je 400 – 1 200 mg/deň) alebo negatívne symptómy (50 – 300 mg/deň).¹²
Vzhľadom na to, že cieľom štúdie bolo udržať stabilizáciu pozitívnych symptómov a zmierniť negatívne symptómy, bolo by náročné zvoliť dávku amisulpridu, predovšetkým preto, že išlo o štúdiu s fixnou dávkou, kedy by v prípade hroziaceho relapsu nemohla byť dávka amisulpridu upravená. Ďalším aspektom bolo, že amisulprid nie je v niektorých európskych krajinách dostupný a že má iný profil vedľajších účinkov ako kariprazín (vyššia incidencia sedácie).
Vzhľadom na všetky tieto dôvody bolo rozhodnuté použiť ako najlepší možný komparátor risperidón, aj pri uvedomovaní si, že to nebola ideálna voľba.

Aby sa zaistilo, že k zmierneniu negatívnych symptómv nedošlo sekundárne vďaka zmierneniu symptómov z inej skupiny, boli vyradení pacienti s pozitívnymi symptómami, stredne závažnými alebo závažnými príznakmi depresie a s klinicky relevantným parkinsonizmom. Použité boli aj dalšie kritéria na zaraďovanie a vylúčenie aby sa zaručilo, že zmena negatívnych symptómov bola skutočná a nešlo o dôsledok zmiernenia iných symptómov, ktoré môžu negatívne symptómy ovplyvňovať.³ Štúdia mala 3 fázy: 4-týždennú prospektívnu úvodnú fázu, 26-týždennú randomizovanú (1 : 1) dvojito zaslepenú fázu rozdelenú do 2 častí (2-týždenná skrížená titrácia, kedy bola randomizovaná liečba vytitrovaná k cieľovej dávke a predošlé antipsychotikum bolo vysadené, a 24-týždennú udržiavaciu časť s podávaním cieľovej dávky) a 2-týždennú fázu následného sledovania bezpečnosti. Pri dvojito zaslepenej liečbe dostávali pacienti cieľovú dávku kariprazínu 4,5 mg/deň (n = 227) alebo risperidónu 4,0 mg/deň (n = 229).³

Štúdia mala 3 fázy: 4 týždňovú prospektívnu úvodnú fázu, 26-týždňová randomizovaná (1: 1) dvojito zaslepenú fázu rozdelenú do 2 častí (2 týždne skrížená titrácia, keď bola randomizovaná liečba vytitrovaná k cieľovej dávke a predchádzajúce antipsychotikum bolo vysadené, a 24 týždenná udržiavacia časť s podávaním cieľovej dávky) a 2 týždnennej fázy následného sledovania bezpečnosti. Pri dvojito zaslepenej liečbe dostávali pacienti cieľovú dávku kariprazinu 4,5 mg / deň (n = 227) alebo risperidónu 4,0 mg / deň (n = 229).^3,25

Dizajn štúdie

Literatúra: Németh, G. et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizofrenie: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 389, 1103–1113 (2017)³ (Graphic elaboration from text data)

Primárnym sledovaným parametrom bola zmena skóre faktora negatívnych symptómov PANSS (PANSS-FSNS) od zaradenia do štúdie až do 6. týždňa,¹³ pričom vyššie skóre znamená väčšiu závažnosť. Ide o modifikované skóre v porovnaní s čiastkovou škálou negatívnych symptómov PANSS (vyradené sú 2 kognitívne položky z čiastkovej škály negatívnych symptómov a pridané 2 položky zo všeobecnej psychopatológie, ktoré súvisia s negatívnymi symptómami).³

PANSS negatívne symptómy	Čiastková škála	Faktor
N1 Otupený afekt	x	x
N2 Emočné stiahnutie	x	x
N3 Zlé vzťahy	x	x
N4 Pasívne/apatické sociálne stiahnutie	x	x
N5 Ťažkosti s abstraktným myslením	x
N6 Nedostatočná spontánnosť a tok reči	x	x
N7 Stereotypné myslenie	x
G7 Motorická retardácia		x
G16 Aktívne vyhýbanie sa spoločenským kontaktom		x

Literatúra: Marder, S. R., Davis, J. M. & Chouinard, G. The effects of risperidone on the five dimensions of schizofrenie derived by factor analysis: Combined results of the North American trials. J. Clin. Psychiatry 58, 538–546 (1997)¹³; Kay, S. R., Fiszbein, A. & Opler, L. A. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizofrenie. Schizophr. Bull. 13, 261–276 (1987)¹⁴ (Graphic elaboration from text data)

Priemerná zmena najmenších štvorcov PANSS-FSNS od zaradenia do štúdie až do 26. týždňa bola štatisticky významne v prospech kariprazínu (-8,90) v porovnaní s risperidónom (-7,44).
K štatisticky významnému rozdielu medzi liekmi došlo prvý raz v 14. týždni a rozdiel pretrvával až do konca štúdie. Priemerný rozdiel najmenších štvorcov (LSMD) bol -1,46 (95 % CI, -2,39 až -0,53, p = 0,0022, veľkosť účinku = 0,31)³.

Zmena skóre PANSS-FSNS oproti vstupnej hodnote

Změna PANSS-FSNS oproti vstupu do studie

Literatúra: Upraveno podle Németh, G. et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizofrenie: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 389, 1103–1113 (2017)³.

Odpoveď na liečbu (zníženie skóre PANSS-FSNS o ≥ 20 % do 26. týždňa) bola dosiahnutá u významne vyššieho počtu pacientov liečených kariprazínom (69 %) než risperidónom (58 %) (pomer šancí = 2,08, p = 0,0022), počet, ktorý je potrebné liečiť (NNT), predstavoval 9. V post-hoc analýzach bol tiež hodnotený podiel odpovedí na liečbu podľa prísnejšieho kritéria (zníženie skóre PANSS-FSNS o ≥ 30 % do 26. týždňa). Aj tu bol podiel odpovedí významne vyšší u pacientov liečených kariprazínom (50 %) než risperidónom (36 %) (p = 0,0033) s NNT 8.
Tento vyšší podiel odpovedí skóre PANSS-FSNS pri kariprazíne v porovnaní s risperidónom svedčí v prospech klinického významu terapeutického účinku kariprazínu v tejto štúdii.³

Dôležité je, že malé alebo žiadne rozdiely v účinku kariprazínu a risperidónu na pozitívne symptómy, príznaky depresie a symptómy pohybovej poruchy naznačujú, že zmeny negatívnych symptómov boli priamym terapeutickým účinkom kariprazínu na negatívne symptómy, nie sekundárnym dôsledkom jeho vplyvu na iné skupiny symptómov.^3,25

„Podľa našich vedomostí je toto hodnotenie prvou veľkou štúdiou realizovanou na pacientoch so schizofréniou s prevažujúcimi negatívnymi symptómami, ktorá priniesla dôkazy o klinicky významnom zlepšení v porovnaní s antipsychotikom pri monoterapii. Okrem toho táto štúdia preukázala významnú výhodu jedného antipsychotika novej generácie v porovnaní s iným.“³

Účinnosť kariprazínu na jednotlivé negatívne symptómy

Heterogenita negatívnych symptómov naznačuje, že môžu mať rôzne patofyziologické mechanizmy vzniku a psychopatologické dôsledky.^15, 16 Pochopenie toho, ako kariprazín pôsobí naprieč škálou negatívnych symptómov, prináša predstavu o jeho celkovej účinnosti.

V post hoc analýzach boli hodnotené zmeny jednotlivých položiek negatívnych symptómov merané pomocou skóre PANSS a faktorov PANSS.⁴ Rozdiel v priemernej zmene oproti zaradeniu do štúdie bol štatisticky významný v prospech kariprazínu v porovnaní s risperidónom pri väčšine položiek čiastkovej škály negatívnych symptómov PANSS a tiež pri celej tejto čiastkovej škále ako takej. Štatisticky významné rozdiely v priemernej zmene v prospech kariprazínu boli zistené pri niekoľkých položkách, ktoré hodnotia hlavné negatívne symptómy: otupený afekt, avolícia (merané podľa N2, emočné stiahnutie), asociálnosť (merané podľa N3, zlé vzťahy a N4, pasívne/apatické sociálne stiahnutie).⁴ Aj keď na čiastkovej škále negatívnych symptómov nie je položka anhedónia, možno jej zmiernenie pri kariprazíne odvodiť z väčšej zmeny položiek ako N2 a N4, ktoré sa týkajú nedostatku záujmu pacientov a ich zníženého spoločenského zapojenia. Zaujímavé je, že medzi skupinami nebol pozorovaný rozdiel z hľadiska stereotypného myslenia, ale táto položka už nie je podľa faktorových analýz negatívnych symptómov považovaná za súčasť skupiny negatívnych symptómov.⁴

Čiastková škála negatívnych symptómov PANSS

Literatúra: Upraveno podle Fleischhacker, W. et al. The efficacy of cariprazine in negative symptoms of schizofrenie: Post hoc analyses of PANSS individual items and PANSS-derived factors. Eur. Psychiatry 58, 1–9 (2019)⁴.

Faktory PANSS

Štruktúra negatívnych symptómov je multidimenzionálna a dôkazy vo všeobecnosti podporujú modely zahŕňajúce 2 až 5 faktorov.¹⁷ Najstabilnejší a najreplikovateľnejší model má 2 faktory s potenciálne súvisiacimi, ale odlišnými subdoménami: znížená expresivita (otupený afekt a alogia) a avolícia/apatia (avolícia, asociálnosť, anhedónia). Údaje zo štúdie, v ktorej sa hodnotili negatívne symptómy pri podávaní kariprazínu v porovnaní s risperidónom, boli analyzované na niekoľkých modeloch faktorov vychádzajúcich zo škály PANSS.^{13, 18 – 23} Vo všetkých modeloch faktorov bolo preukázané štatisticky významné zlepšenie pri kariprazíne v porovnaní s risperidónom.⁴

„Výskum naznačujúci, že skupiny jednotlivých položiek môžu zodpovedať rôznym základným patofyziologickým mechanizmom negatívnych symptómov, poukazuje na to, že zlepšenie naprieč symptómami a faktormi by mohlo znamenať široké spektrum účinnosti kariprazínu.“⁴

Konečne účinná liečba negatívnych symptómov

Po desaťročiach vývoja a výskumu preukázala monoterapia atypickým antipsychotikom svoju účinnosť oproti inému zástupcovi atypických antipsychotík pri liečbe negatívnych symptómov schizofrénie.³ Kariprazín je účinný proti negatívnym symptómom schizofrénie – bežnému a zneschopňujúcemu aspektu chronického a závažného neuropsychiatrického ochorenia. Až doteraz boli negatívne symptómy rezistentné na liečbu a predstavovali významnú nepokrytú medicínsku potrebu u pacientov so schizofréniou. Vzhľadom na to, že nie všetci pacienti reagujú na každú medikáciu, stále potrebujeme viac terapeutických možností pri negatívnych symptómoch, ale pre pacientov, u ktorých došlo pri liečbe iným antipsychotikom než kariprazínom k zmierneniu pozitívnych symptómov, ale naďalej trpia negatívnymi symptómami, môže byť liečba kariprazínom prínosom.³ To je dôvod, prečo bol v nedávno publikovanej práci kariprazín navrhnutý ako prvý krok v algoritme liečby negatívnych symptómov.²⁴

Literatúra

Krause, M. et al. Antipsychotic drugs for patients with schizofrenie and predominant or prominent negative symptoms: a systematic review and meta-analysis. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 268, 625–639 (2018).
Leucht, S. et al. Sixty years of placebo-controlled antipsychotic drug trials in acute schizofrenie: Systematic review, Bayesian meta-analysis, and meta-regression of efficacy predictors. Am. J. Psychiatry 174, 927–942 (2017).
Németh, G. et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizofrenie: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 389, 1103–1113 (2017).
Fleischhacker, W. et al. The efficacy of cariprazine in negative symptoms of schizofrenie: Post hoc analyses of PANSS individual items and PANSS-derived factors. Eur. Psychiatry 58, 1–9 (2019).
Buchanan, R. W. Persistent Negative Symptoms in Schizophrenia: An Overview. Schizophr. Bull. 33, 1013–1022 (2007).
Laughren, T. & Levin, R. Food and drug administration commentary on methodological issues in negative symptom trials. Schizophr. Bull. 37, 255–256 (2011).
EMA. Guideline on clinical investigation of medicinal products, including depot preparation in the treatment of schizofrenie. (2012).
Risperidone smpc. http://mri.cts-mrp.eu/download/NL_H_1078_002_FinalPI.pdf.
Leucht, S. et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizofrenie: a meta-analysis. Lancet 373, 31–41 (2009).
Clozapine smpc. https://www.medicines.org.uk/emc/product/4411/smpc.
Olanzapine smpc. https://www.medicines.org.uk/emc/product/4091/smpc.
Amisulpride smpc. https://www.medicines.org.uk/emc/product/4091/smpc.
Marder, S. R., Davis, J. M. & Chouinard, G. The effects of risperidone on the five dimensions of schizofrenie derived by factor analysis: Combined results of the North American trials. J. Clin. Psychiatry 58, 538–546 (1997).
Kay, S. R., Fiszbein, A. & Opler, L. A. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizofrenie. Schizophr. Bull. 13, 261–276 (1987).
Bucci, P. & Galderisi, S. Categorizing and assessing negative symptoms. Curr. Opin. Psychiatry 30, 201–208 (2017).
Galderisi, S., Mucci, A., Buchanan, R. W. & Arango, C. Negative symptoms of schizofrenie: new developments and unanswered research questions. The Lancet Psychiatry 5, 664–677 (2018).
Blanchard, J. J. & Cohen, A. S. The structure of negative symptoms within schizofrenie: Implications for assessment. Schizophr. Bull. 32, 238–245 (2006).
Liemburg, E. et al. Two subdomains of negative symptoms in psychotic disorders: Established and confirmed in two large cohorts. J. Psychiatr. Res. 47, 718–725 (2013).
Khan, A. et al. Negative symptom dimensions of the positive and negative syndrome scale across geographical regions: Implications for social, linguistic, and cultural consistency. Innov. Clin. Neurosci. 14, 30–40 (2017).
White, L. et al. Empirical assessment of the factorial structure of clinical symptoms in schizofrenie: A multisite, multimodel evaluation of the factorial structure of the positive and negative syndrome scale. Psychopathology 30, 263–274 (1997).
Fervaha, G., Foussias, G., Agid, O. & Remington, G. Motivational and neurocognitive deficits are central to the prediction of longitudinal functional outcome in schizofrenie. Acta Psychiatr. Scand. 130, 290–299 (2014).
Purnine, D. M., Carey, K. B., Maisto, S. A. & Carey, M. P. Assessing positive and negative symptoms in outpatients with schizofrenie and mood disorders. J. Nerv. Ment. Dis. 188, 653–661 (2000).
Meltzer, H. Y. et al. Lurasidone in the treatment of schizofrenie: A randomized, double-blind, placebo- and olanzapine-controlled study. Am. J. Psychiatry 168, 957–967 (2011).
Cerveri, G., Gesi, C. & Mencacci, C. Pharmacological treatment of negative symptoms in schizofrenie: update and proposal of a clinical algorithm. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 15, 1525–1535 (2019).
Reagila SmPC.

European Psychiatry

The efficacy of cariprazine in negative symptoms of schizofrenie: Post hoc analyses of PANSS individual items and PANSS-derived factors.

Fleischhacker W, Galderisi S, Laszlovszky I, Szatmári B, Barabássy Á, Acsai K, Szalai E, Harsányi J, Earley W, Patel M, Németh G.

Eur Psychiatry 2019; 58:1-9.

LIEK REAGILA A KAŽDODENNÉ FUNGOVANI…NÁŠ LIEK A KAŽDODENNÉ FUNGOVANIE

U pacientov so schizofréniou musí byť zmiernenie negatívnych symptómov sprevádzané zlepšením fungovania pU pacientov so schizofréniou musí byť zmiernenie negatívnych symptómov sprevádzané zlepšením fungovania pacienta, aby mohla byť zmena považovaná za klinicky rel

viac…

ČO JE PROBLÉM PSEUDOŠPECIFICKOSTI?ČO JE PROBLÉM PSEUDOŠPECIFICKOSTI?

Aj keď je kariprazín prvým a jediným antipsychotikom, ktoré preukázalo účinnosť oproti iným antipsychotikAj keď je kariprazín prvým a jediným antipsychotikom, ktoré preukázalo účinnosť oproti iným antipsychotikám vo veľkej štúdii špeciálne zameranej na hodnotenie p